Недостаточность бета-глюкоцереброзидазы⁴.

Болезнь Гоше, ненейронопатический тип^3,5.

Мутации в гене GBA, расположенном на хромосоме 1 (1q21), кодирующем β-глюкоцереброзидазу, приводят к качественному или количественному дефициту активности фермента и, как следствие, накоплению в лизосомах макрофагов и моноцитов ретикуло-эндотелиальной системы нерасщепленного субстрата – глюкоцереброзида. Происходит их трансформация до характерных «клеток Гоше», которые способны стимулировать Т- и В-клеточные звенья иммунитета, секретировать провоспалительные цитокины и цитотоксические медиаторы, вызывая хронический воспалительный ответ и полиорганное поражение^4,5. Мишенями являются многие органы и ткани, в том числе селезенка, печень, кости⁹.

1 тип – ненейронопатический – 94%^3,7. Наиболее распространенная форма заболевания, манифестация наблюдается в любом возрасте. Имеет хроническое течение. Клинические проявления заболевания вариабельны: от бессимптомного течения до массивной сплено- и гепатомегалии, тяжелой тромбоцитопении и анемии, деструкции костей вплоть до инвалидизации. В промежутке между этими клиническими группами находятся больные с умеренной гепатоспленомегалией и почти нормальным составом крови, с вовлечением костей или без него. В детском возрасте наблюдается задержка роста и полового созревания. Специфические неврологические симптомы отсутствуют. Продолжительность жизни таких больных не отличается от общепопуляционной^2-5,9.

Своевременное начало патогенетической терапии на ранних стадиях заболевания определяет благоприятный прогноз и улучшает качество жизни пациентов с болезнью Гоше 1 типа, предотвращая их инвалидизацию. При поражении жизненно важных внутренних органов прогноз определяется степенью их дисфункции и наличием осложнений^2,3.

Аутосомно-рецессивный^2,3,4.

Общепопуляционная частота встречаемости составляет 1:40000 – 1:60000 случаев, среди евреев-ашкенази – 1:450 – 1:1000^2,3,9,10. Болезнь Гоше встречается у мужчин и женщин с равной частотой¹¹.

Лабораторная диагностика:
– клинический анализ крови (анемия, тромбоцитопения, лейкопения)³.
– биохимический анализ крови (сывороточный ферритин - повышен)³.
- определение активности хитотриозидазы в плазме крови (повышена), ангиотензинпревращающего фермента (повышен), уровня хемокина CCL18 (повышен)^2,3.
- определение активности глюкоцереброзидазы в лейкоцитах периферической крови,пятнах крови, высушенной на фильтровальной бумаге (снижена)^2,3.
- молекулярно-генетическое исследование: выявление мутаций в гене GBА методом секвенирования кодирующих и прилегающих интронных областей^2,3.
- морфологическое исследование костного мозга. Проводится очень редко и только по показаниям (характерные элементы – клетки Гоше и одновременно исключению диагноза гемобластоза или лимфопролиферативного заболевания)^2,3.

Инструментальная диагностика:
– рентгенография, МРТ, КТ костей, денситометрия (выявление и оценка тяжести поражения костно-суставной системы)^2,3.
– УЗИ, МРТ, КТ печени и селезенки (определение объема органов, выявление очаговых поражений)^2,3.
– допплер-эхокардиография у спленэктомированных пациентов³.
- проведение эзофагогастродуоденоскопия при наличии соответствующих жалоб или признаков портальной гипертензии³.
- консультации специалистов по показаниям (ортопед, генетик)³.

Тромбоцитопения - лимфопролиферативные и миелопролиферативные заболевания, миелодиспластический синдромом, анемии другой этиологии, иммунная тромбоцитопения, тромбоцитопатии, гемофилия, болезнь Ниманна-Пика тип А/В; гепатолиенальный синдром - заболевания печени с развитием цирроза и портальной гипертензии (внутриутробные инфекции, вирусные гепатиты, аутоиммунный гепатит, болезнь Вильсона, гликогеновая болезнь, недостаточность альфа-1- антитрипсина, тирозинемия, дефицит лизосомной кислой липазы, гемохроматоз, гистиоцитоз, болезнь Фарбера); поражения костей - болезнь Пертеса, остеомиелит, артриты, гемобластозы, синдромом Банти и костный туберкулез^5,8.

Заместительная ферментная терапия^2,3.

При развитии остеопороза в комплексной терапии рекомендуется применять альфакальцидол, соли кальция³.
Хирургическое ортопедическое лечение для коррекции ортопедических дефектов².
Симптоматическая терапия (анальгетики (во время костных кризов), нестероидные противовоспалительные средства, редко, лишь при наличии показаний, - антибактериальная терапия)³.
Субстрат-редуцирующая терапия².

– гепатоспленомегалия^2,3;
– предшествующая полная или частичная спленэктомия^2,3;
– тромбоцитопения, анемия, лейкопения - редко^2,3;
– геморрагический синдром^2,3;
– боли в костях и суставах^2,3;
– нарушение подвижности в суставах, обусловленное асептическим некрозом³;
– патологические переломы^2,3;
– колбообразная деформация дистальных отделов бедренных костей (колбы Эрленмейера)³;
– задержка физического и полового развития³;
– астенический синдром³.
Спленомегалия - наиболее типичный и главный признак болезни Гоше1 (рис.1 А, В, рис. 2, 4) Наблюдается более чем у 90% больных⁹. Размеры селезенки при болезни Гоше могут превышать норму в 5–80 раз4 (рис.2) По мере прогрессирования спленомегалии в селезенке могут развиваться инфаркты, проявляющиеся острой псевдооперационной болью в животе⁹. Разрыв селезенки происходит очень редко⁹.
Гепатомегалия при болезни Гоше наблюдается у 60-80 % больных и выражена в меньшей степени, чем спленомегалия^4,9 (рис.1 А, В, рис.2). Исключение составляют больные после спленэктомии, у которых при отсутствии лечения может наблюдаться значительная гепатомегалия4. Размеры печени обычно увеличиваются в 2-4 раза. Функция печени, как правило, не страдает. У части больных (30-50 %) отмечается незначительное повышение сывороточных трансаминаз, обычно до 2 норм, изредка до 7-8 норм⁴. При прогрессировании болезни Гоше может развиться портальная гипертензия⁴.

До 40 % больных имеют очаговое поражение печени и/или селезенки⁹ (рис. 3).

Тромбоцитопения отмечается в 60–90 % случаев, анемия — в 20–50 % случаев, лейкопения – редко⁹. Геморрагический синдром, связанный с тромбоцитопенией и нарушением функции тромбоцитов, проявляется в виде подкожных гематом, кровоточивости слизистых оболочек и длительных кровотечений после малых оперативных вмешательств^2,4. Усталость наблюдается у 50% больных⁹.

Типичное проявление болезни Гоше 1 типа — клиническое и/или рентгенологическое поражение костно-суставной системы (70-100 % больных), которое протекает от бессимптомной остеопении и колбообразной деформации дистальных отделов бедренных костей (колбы Эрленмейера, рис.5 А,В) до тяжелейшего остеопороза с множественными патологическими переломами и ишемическими некрозами, ведущими к развитию вторичных остеоартрозов и, как следствие, необратимых ортопедических дефектов^2,4,6. Типичными проявлениями являются хроническая боль в костях и рецидивирующие костные кризы — эпизоды интенсивной оссалгии, сопровождающиеся лихорадкой и местными островоспалительными симптомами^1,2,3. Именно поражение костно-суставной системы определяет тяжесть течения болезни Гоше и качество жизни пациентов⁴.

Поражение легких встречается редко (1-2 % больных), преимущественно у спленэктомированных пациентов, и проявляется как интерстициальное заболевание легких или поражение легочных сосудов с развитием симптомов легочной гипертензии^2,4.

(А) Типичный внешний вид. Рентгенограмма нижней части бедренных костей, показывающая треугольный контур метафиза. Визуализируется нечеткая границу между кортикальным слоем и костным мозгом, типичная для деформации сустава по типу колбы Эрленмейера при болезни Гоше. Также в метафизе левой бедренной кости есть область серпигинозного склероза, что указывает на остеонекроз.

(B) Нетипичный внешний вид. Рентгенограмма нижней части бедренных костей женщины с болезнью Гоше, начавшей заместительную ферментную терапию в возрасте 12 лет. Проксимальные отделы метафиза бедренной кости имеют черты, аналогичные случаю A, но дистальные отделы метафиза имеют нормальные, трубчатые очертания с четкой границей между кортикальным слоем и костным мозгом. Предполагается, что нормальный процесс моделирования эндохондральной оссификации происходил с момента начала терапии¹⁴)

1. Бакулин И.Г., Журавлева М.С., Лукина Е.А., Пономарев Р.В. Болезнь Гоше и цирроз печени — синдромосходные заболевания: позиция гастроэнтеролога и гематолога. Доказательная гастроэнтерология. 2021;10(3):63–69.
2. Клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Гоше у взрослых. Национальное гематологическое общество, 2018 г.
3. Клинические рекомендации «Болезнь Гоше у детей», Минздрав России, 2016 г.
4. Лукина Е.А., Болезнь Гоше (10 лет спустя) / Е.А. Лукина. – М.: Практическая медицина, 2021. – 56 с.
5. Мовсисян Г.Б. Оптимизация оказания медицинской помощи детям с болезнью Гоше в Российской Федерации. Диссертация на соискание ученой степени к.м.н. М., 2018. 185 с.
6. Pastores GM, Hughes DA. Gaucher Disease. 2000 Jul 27 [Updated 2018 Jun 21]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020.
7. Rosenbloom Barry E.; Weinreb, Neal J. Gaucher Disease: A Comprehensive Review. Critical Reviews in Oncogenesis, 2013;18(3), 163–175
8. Thomas AS, AS. et al. Diagnosing Gaucher disease: An on-going need for increased awareness amongst haematologists. Blood Cells Mol Dis 2013; 50(3): 212–7.
9. Stirnemann J. et al. A Review of Gaucher Disease Pathophysiology, Clinical Presentation and Treatments. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 441
10. Zimran A. et al. Demographics and patient characteristics of 1209 patients with Gaucher disease: Descriptive analysis from the Gaucher Outcome Survey (GOS). Am J Hematol. 2018;93:205–212.
11. Zimran A. et al. Gaucher disease: clinical, laboratory, radiologic and genetic features of 53 patients. Medicine. 1992; 71 (6): 337–353.
12. Degnan et al. Imaging of non-neuronopathic Gaucher disease: recent advances in quantitative imaging and comprehensive assessment of disease involvement Insights into Imaging (2019) 10:70
13. Simpson W. L. et al . Imaging of Gaucher disease World J Radiol, 2014 September 28; 6(9): 657–668.
14. Derralynn Hughes, Peter Mikosch, Nadia Belmatoug et al. GAUCHER DISEASE: FROM PATHOPHYSIOLOGY TO PRACTICE, Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 34, No. 6, 2019, p. 996–1013.
15. Взято из открытых источников, ссылка: https://med-explorer.ru/gastroenterologiya/lechenie-gastroenterologiya/splenomegaliya-prichiny-u-vzroslyx.html/attachment/1-8

Недостаточность глюкоцереброзидазы⁴.

Болезнь Гоше, инфантильный нейронопатический тип^3,5.
Болезнь Гоше, острый нейронопатический тип³.

Мутации в гене GBA, расположенном на хромосоме 1 (1q21), кодирующем β-глюкоцереброзидазу, приводят к качественному или количественному дефициту активности фермента и, как следствие, накоплению в лизосомах макрофагов и моноцитов ретикуло-эндотелиальной системы нерасщепленного субстрата – глюкоцереброзида. Происходит их трансформация до характерных «клеток Гоше», которые способны стимулировать Т- и В-клеточные звенья иммунитета, секретировать провоспалительные цитокины и цитотоксические медиаторы, вызывая хронический воспалительный ответ и полиорганное поражение^4,5. Мишенями являются многие органы и ткани, в том числе селезенка, печень, кости и, в 1-10% случаев, центральная нервная система^5,9.

2 тип – острый нейронопатический – 1%^3,5. Основные симптомы появляются в первые 3-6 мес. жизни в виде тяжелых, быстро прогрессирующих неврологических проявлений (бульбарный синдром, прогрессирующие пирамидные нарушения, тризм, билатеральное фиксированное косоглазие, задержка психомоторного развития, судорожный синдром), выраженной гепатоспленомегалии с развитием осложнений, приводящих к летальному исходу на 1-2 году жизни^2-5,9. Прогноз крайне неблагоприятный^2,3.

Аутосомно-рецессивный^2,3,4.

Встречается во всех этнических группах; 1:100000 - 1:500000 живых новорожденных (только II тип)^5,9. Отмечено превалирование лиц женского пола¹.

Лабораторная диагностика:
– клинический анализ крови (анемия, тромбоцитопения, лейкопения)³.
– биохимический анализ крови (сывороточный ферритин - повышен)³.
- определение активности хитотриозидазы в плазме крови (повышена), ангиотензинпревращающего фермента (повышен), уровень хемокина CCL18 (повышен)^2,3.
- определение активности глюкоцереброзидазы в лейкоцитах периферической крови,пятнах крови, высушенной на фильтровальной бумаге (снижена)^2,3.
- молекулярно-генетическое исследование: выявление мутаций в гене GBА методом секвенирования кодирующих и прилегающих интронных областей^2,3.
- морфологическое исследование костного мозга. Проводится очень редко и только по показаниям (характерные элементы – клетки Гоше и одновременно исключению диагноза гемобластоза или лимфопролиферативного заболевания)^2,3.

Инструментальная диагностика:
– УЗИ, МРТ, КТ печени и селезенки (определение объема органов, выявление очаговых поражений)^2,3.
- проведение эзофагогастродуоденоскопия при наличии соответствующих жалоб или признаков портальной гипертензии³.
- консультации специалистов по показаниям (психоневролог, генетик)³.

При диагностике гепатоспленомегалии с неврологической симптоматикой необходимо исключить все инфантильные формы сфинголипидозов (болезнь Ниманна-Пика тип С), GM1-ганглиозидоз, галактосиалидоз, болезнь Вольмана, болезнь Фарбера (атипичные формы), а также врожденную окуломоторную апраксию^3,5.

Заместительная ферментная терапия не рекомендована из-за неэффективности^2,3.

Паллиативная терапия⁵.

– гепатоспленомегалия^2,3;
– предшествующая спленэктомия^2,3;
– тромбоцитопения, анемия^2,3;
– геморрагический синдром^2,3;
– задержка физического развития³;
– поражение легких⁶;
– поражение кожи⁶;
– неврологические расстройства^2,3

Спленомегалия наблюдается у 93 % больных⁶, гепатомегалия – у 83 %⁷ (рис.1)

Цитопения отмечается в 73 % случаев6. Тромбоцитопения встречается у 52,1 % больных, анемия – у 26,1 %7. Геморрагический синдром зарегистрирован в 33 % случаев⁶.

Задержка роста характерна для 78 % пациентов, недостаточная масса тела или кахексия – для 93%⁶.

Поражение легких (хронический кашель на фоне постоянной бронхореи и рецидивирующих пневмопатий, интерстициальная пневмопатия) отмечают в 67 % случаев⁶.

Ихтиоз описан у 4-40 % больных⁶ (рис. 2), гипергидроз – у 61 %⁷.

Неврологические расстройства наблюдаются в 100 % случаев^6,7. На ранних стадиях заболевания отмечается мышечная гипотония, задержка и регресс психомоторного развития. По мере прогрессирования болезни появляются спастичность с характерной ретракцией шеи и сгибанием конечностей, глазодвигательные нарушения с развитием сходящегося косоглазия (рис.3), ларингоспазм и дисфагия. Характерны бульбарные нарушения с частыми аспирациями. На поздних стадиях развиваются клонико-тонические судорожные приступы, резистентные к противосудорожной терапии⁴.

Недостаточность глюкоцереброзидазы⁴.

Болезнь Гоше, хронический нейропатический тип^4,5
Болезнь Гоше, подострый нейропатический тип^3,5
Болезнь Гоше, юношеский нейропатический тип⁵

Мутации в гене GBA, расположенном на хромосоме 1 (1q21), кодирующем β-глюкоцереброзидазу, приводят к качественному или количественному дефициту активности фермента и, как следствие, накоплению в лизосомах макрофагов и моноцитов ретикуло-эндотелиальной системы нерасщепленного субстрата – глюкоцереброзида. Происходит их трансформация до характерных «клеток Гоше», которые способны стимулировать Т- и В-клеточные звенья иммунитета, секретировать провоспалительные цитокины и цитотоксические медиаторы, вызывая хронический воспалительный ответ и полиорганное поражение⁴. Мишенями являются многие органы и ткани, в том числе селезенка, печень, кости и, в 1-10% случаев, центральная нервная система^5,9.

3 тип – подострый (хронический) нейронопатический – 5 %^3,7. Представляет собой промежуточную форму между 1 и 2 типом, характеризующую как висцеральными (гепатоспленомегалия), так и неврологическими проявлениями, сходными с таковыми при 2 типе, однако менее выраженными и медленно прогрессирующими. Неврологические симптомы дебютируют, как правило, в возрасте 6-15 лет. В редких случаях наблюдается поражение сердечно-сосудистой системы. Продолжительность жизни составляет от 4 до 40 лет в зависимости от выраженности клинических симптомов^4,5,9.

Прогноз при болезни Гоше 3 типа зависит от выраженности клинических проявлений³.

Назначение патогенетической терапии на ранних стадиях заболевания определяет благоприятный прогноз и улучшает качество жизни пациентов с болезнью Гоше, предотвращая их инвалидизацию³.

Аутосомно-рецессивный^2,3,4.

Лабораторная диагностика:
– клинический анализ крови (анемия, тромбоцитопения, лейкопения)³.
– биохимический анализ крови (сывороточный ферритин - повышен)³.
– определение активности хитотриозидазы в плазме крови (повышена), ангиотензинпревращающего фермента (повышен), уровень хемокина CCL18 (повышен)^2,3.
– определение активности глюкоцереброзидазы в лейкоцитах периферической крови,пятнах крови, высушенной на фильтровальной бумаге (cнижена)^2,3.
– молекулярно-генетическое исследование: выявление мутаций в гене GBА методом секвенирования кодирующих и прилегающих интронных областей^2,3.
– морфологическое исследование костного мозга. Проводится очень редко и только по показаниям (характерные элементы – клетки Гоше и одновременно исключению диагноза гемобластоза или лимфопролиферативного заболевания)^2,3.

Инструментальная диагностика:
– рентгенография, МРТ, КТ костей, денситометрия (выявление и оценка тяжести поражения костно-суставной системы)^2,3.
– УЗИ, МРТ, КТ печени и селезенки (определение объема органов, выявление очаговых поражений)^2,3.
– проведение эзофагогастродуоденоскопия при наличии соответствующих жалоб или признаков портальной гипертензии³.
– консультации специалистов по показаниям (психоневролог, ортопед, генетик)³.

При диагностике гепатоспленомегалии с неврологической симптоматикой необходимо исключить все инфантильные формы сфинголипидозов (болезнь Ниманна-Пика тип С), GM1-ганглиозидоз, галактосиалидоз, болезнь Вольмана, болезнь Фарбера (атипичные формы), а также врожденную окуломоторную апраксию^3,5.

Заместительная ферментная терапия^2,3.

Хирургическое и консервативное ортопедическое лечение для коррекции ортопедических дефектов⁵
Массаж⁵
Симптоматическая терапия (анальгетики (во время костных кризов), нестероидные противовоспалительные средства)⁵

– гепатоспленомегалия³;
– тромбоцитопения, анемия⁸;
– геморрагический синдром⁶;
– боли в костях и суставах¹⁰;
– нарушение подвижности в суставах, обусловленное асептическим некрозом10;
– патологические переломы¹⁰;
– колбообразная деформация дистальных отделов бедренных костей (колбы Эрленмейера)⁶;
– бочкообразная или килевидная деформация грудной клетки5;
– кифосколиоз позвоночника⁵;
– поражение сердца⁵;
– поражение легких⁵;
– задержка физического развития⁶;
– неврологические расстройства^2,3.

Гепатоспленомегалия наблюдается у 100 % больных⁸ (рис. 1).

Тромбоцитопения отмечается в 67 % случаев, анемия - в 50 %⁸. У 16,7 % больных был геморрагический синдром⁶.

Боль в костях, костный криз и рентгенологическое поражение костей регистрировались у 21%, 15 % и 48 % больных соответственно¹⁰. В 5,5 % случаев был грудной кифоз с сопутствующей килевидной деформацией (рис. 2,3) и в 31,2 % - сколиоз⁶.

Кальцификация клапанов сердца обнаруживалась у 11,1 % больных6.
Поражение легких встречается редко и проявляется как интерстициальное заболевание легких⁵.

Неврологические расстройства наблюдаются в 100 % случаев⁸. Характерным симптомом может служить парез мышц, иннервируемых глазодвигательным нервом (рис. 4)

Могут наблюдаться миоклонические и генерализованные клонико-тонические судороги, проявляется и прогрессирует экстрапирамидная ригидность, снижение интеллекта, тризм, лицевые гримасы, дисфагия, ларингоспазм. Степень интеллектуальных нарушений варьирует от незначительных изменений личности до тяжелой деменции. Могут наблюдаться мозжечковые нарушения, расстройства речи и письма, поведенческие изменения, эпизоды психоза⁴.