НАО

Нарушения в системе комплемента

Наследственный ангиоотёк (НАО) – редкое, потенциально жизнеугрожающее генетически детерминированное заболевание, проявляющееся в виде ангиоотека (АО) кожи и слизистых/подслизистых оболочек (рис. 1 A-E), возникающих под воздействием брадикинина (БК). Характерными особенностями АО при НАО являются отсутствие зуда, гиперемии кожи, сопутствующей крапивницы, а также отсутствие эффекта от лечения кортикостероидами для системного применения (сГКС) и антигистаминными препаратами для системного применения^1–4. НАО относится к первичным иммунодефицитам без инфекционных проявлений⁵.

В основе развития симптомов НАО с дефицитом С1-ингибитора (НАО I и II типа) лежит накопление БК вследствие снижения синтеза С1-ингибитора (С1-ИНГ) и/или снижения его функциональной активности. Причиной дефицита С1-ИНГ являются мутации в гене SERPING1 (Serpin Family G Member 1). К настоящему времени, известно более 748 клинически значимых мутаций. Наследование НАО в абсолютном большинстве случаев происходит по аутосомно-доминантному типу, однако имеются единичные данные об аутосомно-рецессивном типе наследования, случаи с компаунд-гетерозиготными доминантными патогенными вариантами. Примерно у 20-25% пациентов заболевание обусловлено вновь возникшей мутацией в гене SERPING1, то есть семейный анамнез отсутствует^7–9.

С1 ингибитор – сериновая протеаза, которая принимает участие в регуляции работы следующих систем: системы комплемента, калликреин-кининовой системы, системы свертывания крови по внутреннему пути и фибринолитической системы^8,10. Наибольшее значение имеет влияние фермента на калликреин-кининовую систему: в отсутствии С1-ИНГ (и/или при снижении его функциональной активности (фаС1-ИНГ)) происходит неконтролируемое превращение прекалликреина в калликреин (КК), под воздействием которого расщепляется высокомолекулярный кининоген (ВМК) с образованием БК. Вследствие взаимодействия БК с брадикининовыми рецепторами 2 типа (B2) происходит вазодилатация, повышается проницаемость сосудистой стенки с экстравазацией жидкости, обуславливающей развитие АО различной локализации.

Первые признаки заболевания возникают в подростковом периоде, нередко НАО появляется позже – в возрасте 20-30 лет или даже у пожилых. Чаще всего развитию первого приступа предшествует какое-либо провоцирующее явление: мощный эмоциональный стресс, механическая травма, острые инфекции, беременность/менструация/лактация, прием ингибиторов АПФ, эстрогенов, антагонистов рецепторов ангиотензина II. В дальнейшем НАО приобретает рецидивирующий характер.

При НАО характерен рецидивирующий асимметричный, плотный отек, не зудящий, и не имеющий очевидного триггерного фактора даже после небольших травм или стресса (рис. 1 A, C). Возможно появление кольцевидной эритемы за несколько часов до появления отека. Сам отек плотный, не образует ямку при надавливании, и может оставаться до 2 суток, сопровождаясь чувством распирания, жжения. Часто присутствует вовлечение слизистых, и у 25% больных может произойти отек гортани (рис. 1 E). При вовлечении слизистой пищевода отмечается дисфагия; слизистой желудка - тошнота, рвота; вовлечение в отек ЖКТ обычно проявляется клиникой острого живота. При отеке слизистой мочевого пузыря возникает дизурия, анурия. Также возможно вовлечение в отек мозговых оболочек, слизистой внутреннего уха, что проявляется тошнотой, рвотой, головокружением, появлением менингиальных симптомов¹.

I. НАО с дефицитом С1-ингибитора¹

• НАО I-го типа обусловлен снижением количества и функциональной активности ингибитора С1 в плазме (85% всех случаев НАО).
• НАО II-го типа обусловлен снижением функциональной активности ингибитора С1, при этом уровень С1-ингибитора сохраняется в пределах нормы или повышен (15% всех случаев НАО)

II. НАО без дефицита С1-ингибитора (без патологии системы комплемента)¹

• НАО с мутацией в гене XII фактора свертывания крови (НАО - FXII);
• НАО с мутацией в гене плазминогена (НАО-PLG);
• НАО с мутацией в гене ангиопоэтина 1 (НАО-ANGPT1);
• НАО с мутацией в гене кининогена 1 (НАО – KNG1)
• НАО с неизвестной мутацией (UNK-НАО)

Наследование происходит по аутосомно-доминантному типу с низкой пенетрантностью³

Редкая; составляет не более 2% от всех случаев ангионевротических отеков в общей популяции. НАО выявляют с частотой 1:50 000 человек^1,2

Настораживающие признаки НАО:
1. Рецидивирующие АО, которые не купируются (или сомнительный эффект) на фоне терапии глюкокортикостероидами, антигистаминными препаратами (АО не купируется в течении суток и более)
2. Наличие у пациента в анамнезе:
• повторных обращений за медицинской помощью по поводу «острого живота» без выявления объективной причины возникновения болевого синдрома,
• рецидивирующих асцитов во время болевого синдрома по данным УЗИ
3. Сочетание у пациента АО с приступами острой боли в животе по данным анамнеза
4. Отягощенный семейный анамнез:
• у пациента есть (были) родственники с АО с повторяющимися приступами острой боли в животе в анамнезе.
• смерть родственника от асфиксии
5. Триггеры АО: стресс, механическая травма (укол, ушиб, удар, сдавление), стоматологические манипуляции, хирургические вмешательства, менструации и др.
6. Дебют/учащение/утяжеление АО на фоне приема препаратов: содержащих эстрогены, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Лабораторная диагностика:
НАО I типа диагностируется в случае, когда уровень С1-ИНГ и уровень его функциональной активности составляют менее 50% от нормы.
НАО II типа диагностируется при выявлении снижения функциональной активности С1-ИНГ более чем на 50% от нормы при отсутствии диагностически значимого снижения уровня С1-ИНГ.
Всем пациентам-пробандам с подозрением на НАО рекомендуется проведение двукратного исследования уровня ингибитора C1-эстеразы (С1-INH) в крови и определение функциональной активности ингибитора С1-эстеразы в крови в сочетании с проведением молекулярно-генетического исследования мутаций в гене SERPING1 в крови методами секвенирования и количественной MLPA для подтверждения диагноза НАО I или II типа^1,3,5,6.

Ангионевротический отек аллергического генеза
Анафилактический шок
Отек Квинке
Приобретенный ангиоотёк (ПАО) с дефицитом/нарушением функциональной активности С1-ингибитора
АО, вызванный приемом ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II
АО, вызванный медиаторами тучных клеток
Идиопатические АО
Псевдоангиоотёки (гипопротеинемические, синдром Мелькерссона-Розенталя, синдром верхней полой вены и др.)
Приобретенные формы дефицита ингибитора С1

Купирование отеков:

1. Икатибант (взрослые и дети старше 2-х лет)
2. Ингибитор С1-эстеразы человека (взрослые и дети старше 2-х лет)
3. Свежезамороженная плазма

Краткосрочная профилактика:

1. Ингибитор С1-эстеразы человека (у взрослых и детей старше 2-х лет)
2. Свежезамороженная плазма
3. Даназол (у детей только при отсутствии ингибитора С1-эстеразы)

Долгосрочная профилактика:

1. Ланаделумаб (взрослым и детям с 12 лет)
2. Даназол (взрослым и детям, достигшим V стадии полового созревания по Таннеру)
3. Ингибитор С1-эстеразы человека (взрослые и дети старше 2-х лет)
4. Транексамовая кислота
5. Прогестагены (дезогестрел, линэстренол) – только взрослые

Симптоматическое^1,2

Макроглоссия

Отек век

Отечность