ВНПС, наследственный дефицит протеина С

Нарушения в системе комплемента

Наличие мутаций в гене PROC обуславливает врожденную недостаточность протеина С, который является одним из ключевых компонентов противосвертывающей системы крови. В результате снижения активности протеина С, повышается концентрация свободного тромбина, приводящая к локальному тромбообразованию (при нетяжелом дефиците) или системной активации свертывающей системы крови (при тяжелой недостаточности протеина С).

Первые признаки заболевания возникают в подростковом периоде, нередко НАО появляется позже – в возрасте 20-30 лет или даже у пожилых. Чаще всего развитию первого приступа предшествует какое-либо провоцирующее явление: мощный эмоциональный стресс, механическая травма, острые инфекции, беременность/менструация/лактация, прием ингибиторов АПФ, эстрогенов, антагонистов рецепторов ангиотензина II. В дальнейшем НАО приобретает рецидивирующий характер.

При НАО характерен рецидивирующий асимметричный, плотный отек, не зудящий, и не имеющий очевидного триггерного фактора даже после небольших травм или стресса (рис. 1 A, C). Возможно появление кольцевидной эритемы за несколько часов до появления отека. Сам отек плотный, не образует ямку при надавливании, и может оставаться до 2 суток, сопровождаясь чувством распирания, жжения. Часто присутствует вовлечение слизистых, и у 25% больных может произойти отек гортани (рис. 1 E). При вовлечении слизистой пищевода отмечается дисфагия; слизистой желудка - тошнота, рвота; вовлечение в отек ЖКТ обычно проявляется клиникой острого живота. При отеке слизистой мочевого пузыря возникает дизурия, анурия. Также возможно вовлечение в отек мозговых оболочек, слизистой внутреннего уха, что проявляется тошнотой, рвотой, головокружением, появлением менингиальных симптомов¹.

Основными клиническими проявлениями врожденной недостаточности протеина С являются тромботические эпизоды различной распространенности и локализации:
• Тромбозы крупных сосудов, преимущественно венозного русла
• Варфариновые некрозы

Данные проявления чаще возникают при нетяжелой врожденной недостаточности протеина С (активность протеина С выше 5-10%). Варфариновые некрозы могут возникать у носителей гетерозиготных мутаций в гене PROC при назначении антагонистов витамина К вследствие короткого периода полужизни протеина С и зависимости его синтеза от витамина К. В случае гетерозиготных мутаций без формирования тяжелой недостаточности протеина С прогноз относительно благоприятный/неопределенный в виду риска фатальной ТЭЛА
• Фульминантная (молниеносная) пурпура
• Сочетание фульминантной (молниеносной) пурпуры и тромбозов крупных сосудов

Данные проявления чаще возникают при тяжелой недостаточности протеина С (активность протеина С ниже 5-10%, наличие гомозиготных и компаунд-гетерозиготных мутаций в гене PROC). Фульминантная (молниеносная) пурпура чаще встречается в период новорожденности. Отличается крайне неблагоприятным прогнозом при отсутствии своевременной патогенетической (заместительной) терапии концентратом протеина С.

Аутосомно-доминантный

Для фульминантной (молниеносной) пурпуры:

• Кальцифилаксия
• Менингококцемия
• Некротизирующий фасциит
• Васкулиты
• Васкулопатии (в т.ч. синдром Казабаха-Мерит)
• Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
• Синдром токсического шока
• Тяжелый дефицит протеина S
• ДВС-синдром
• Приобретенная недостаточность протеина С или S вследствие формирования антител

Для тромбозов и тромбоэмболии:

• Спровоцированные тромбозы
• Другие тромбофилии (недостаточность антитромбина, протеина S, антифосфолипидный синдром, мутация FII G20210A, FV-Leiden и др.)

Варфариновые некрозы:

• Кальцифилаксия
• Менингококцемия
• Некротизирующий фасциит
• Васкулиты
• Гепарин-индуцированная тромбоцитопения
• Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
• Синдром токсического шока
• Микроэмболия (септические и холестериновые эмболы)
• ДВС-синдром
• Некрозы, ассоциированные с применением других антикоагулянтов
• Приобретенный недостаточность протеина С или S вследствие формирования антител

Концентрат протеина С
Свежезамороженная плазма
Антикоагулянты

Хирургическое лечение участков некрозов кожи
Тромболитическая терапия
Сопутствующая терапия в зависимости от локализации и распространенности тромботического процесса

Тромбозы вен
Тромбозы артерий
Тромбоэмболия легочной артерии/артерий
Тромбозы сосудов внутренних органов
Острая сердечно-легочная недостаточность

Острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу

Геморрагические некрозы кожи
Гангрена

Врожденная слепота

Острая почечная недостаточность

Рецидивирующие отеки
Деформация кожи/волос/ногтей
Маргинальная эритема

Острая печеночная недостаточность

Синдром диссеменированного внутрисосудистого свертывания
Некротическая пурпура
Фульминантная пурпура новорожденных

1. Clouse LH, Comp PC. The regulation of hemostasis: the protein C system. N Engl J Med 1986; 314:1298.
2. Reitsma PH. Protein C deficiency: from gene defects to disease. Thromb Haemost 1997; 78:344.
3. Reitsma PH, Bernardi F, Doig RG, et al. Protein C deficiency: a database of mutations, 1995 update. On behalf of the Subcommittee on Plasma Coagulation Inhibitors of the Scientific and Standardization Committee of the ISTH. Thromb Haemost 1995; 73:876.
4. Reitsma PH, Poort SR, Allaart CF, et al. The spectrum of genetic defects in a panel of 40 Dutch families with symptomatic protein C deficiency type I: heterogeneity and founder effects. Blood 1991; 78:890.
5. Foster DC, Yoshitake S, Davie EW. The nucleotide sequence of the gene for human protein C. Proc Natl Acad Sci U S A 1985; 82:4673.
6. Plutzky J, Hoskins JA, Long GL, Crabtree GR. Evolution and organization of the human protein C gene. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83:546.
7. Miletich J, Sherman L, Broze G Jr. Absence of thrombosis in subjects with heterozygous protein C deficiency. N Engl J Med 1987; 317:991.
8. Tait RC, Walker ID, Reitsma PH, et al. Prevalence of protein C deficiency in the healthy population. Thromb Haemost 1995; 73:87.
9. Goldenberg NA, Manco-Johnson MJ. Protein C deficiency. Haemophilia. 2008 Nov;14(6):1214-21.
10. Limperger V, Klostermeier UC, Kenet G, et al. Clinical and laboratory characteristics of children with venous thromboembolism and protein C-deficiency: an observational Israeli- German cohort study. Br J Haematol 2014; 167:385.
11. Martinelli I, Mannucci PM, De Stefano V, et al. Different risks of thrombosis in four coagulation defects associated with inherited thrombophilia: a study of 150 families. Blood 1998; 92:2353.
12. Broekmans AW, Veltkamp JJ, Bertina RM. Congenital protein C deficiency and venous thromboembolism. A study of three Dutch families. N Engl J Med 1983; 309:340.
13. Griffin JH, Evatt B, Zimmerman TS, et al. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease. J Clin Invest 1981; 68:1370.
14. Horellou MH, Conard J, Bertina RM, Samama M. Congenital protein C deficiency and thrombotic disease in nine French families. Br Med J (Clin Res Ed) 1984; 289:1285.
15. Lensen RP, Rosendaal FR, Koster T, et al. Apparent different thrombotic tendency in patients with factor V Leiden and protein C deficiency due to selection of patients. Blood 1996; 88:4205.
16. Young G, Albisetti M, Bonduel M, et al. Impact of inherited thrombophilia on venous thromboembolism in children: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Circulation. 2008;118(13):1373-1382.
17. Vigano D'Angelo S, Comp PC, Esmon CT, D'Angelo A. Relationship between protein C antigen and anticoagulant activity during oral anticoagulation and in selected disease states. J Clin Invest 1986; 77:416.
18. Conway EM, Bauer KA, Barzegar S, Rosenberg RD. Suppression of hemostatic system activation by oral anticoagulants in the blood of patients with thrombotic diatheses. J Clin Invest 1987; 80:1535.
19. McGehee WG, Klotz TA, Epstein DJ, Rapaport SI. Coumarin necrosis associated with hereditary protein C deficiency. Ann Intern Med 1984; 101:59.
20. Zauber NP, Stark MW. Successful warfarin anticoagulation despite protein C deficiency and a history of warfarin necrosis. Ann Intern Med 1986; 104:659.
21. Bauer KA. Coumarin-induced skin necrosis. Arch Dermatol 1993; 129:766.
22. Kohler J, Kasper J, Witt I, von Reutern GM. Ischemic stroke due to protein C deficiency. Stroke 1990; 21:1077.
23. Grewal RP, Goldberg MA. Stroke in protein C deficiency. Am J Med 1990; 89:538. 24. Camerlingo M, Finazzi G, Casto L, et al. Inherited protein C deficiency and nonhemorrhagic arterial stroke in young adults. Neurology 1991; 41:1371.
25. Kenet G, Lütkhoff LK, Albisetti M, et al. Impact of thrombophilia on risk of arterial ischemic stroke or cerebral sinovenous thrombosis in neonates and children: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Circulation. 2010;121(16):1838-1847.
26. Manco-Johnson MJ, Marlar RA, Jacobson LJ, et al. Severe protein C deficiency in newborn infants. J Pediatr 1988; 113:359.
27. Bertina RM, Broekmans AW, Krommenhoek-van Es C, van Wijngaarden A. The use of a functional and immunologic assay for plasma protein C in the study of the heterogeneity of congenital protein C deficiency. Thromb Haemost 1984; 51:1.
28. Comp PC, Nixon RR, Esmon CT. Determination of functional levels of protein C, an antithrombotic protein, using thrombin-thrombomodulin complex. Blood 1984; 63:15.
29. Schramm W, Spannagl M, Bauer KA, et al. Treatment of coumarin-induced skin necrosis with a monoclonal antibody purified protein C concentrate. Arch Dermatol 1993; 129:753.
30. Siffel C, Wadhwa A, Tongbram V, Ogongo MK, Sliwka H, Gazda HT, Turecek PL. Comprehensive literature review of protein C concentrate use in patients with severe congenital protein C deficiency. Res Pract Thromb Haemost. 2024 Aug 5;8(6):102542.
31. Румянцев А.Г. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению венозных тромбозов у детей и подростков [Электронный ресурс]. URL: http://nodgo.org/sites/default/files/34. Тромбозы.pdf